Bij moleculaire diagnostiek van kanker geeft gebruik van whole genome sequencing (WGS) in plaats van genpanels een veel completer beeld van de tumorgenetica. De kosten van WGS belemmeren op dit moment echter nog een snelle introductie. Toch zou het verstandig zijn om te investeren in diagnostiek op basis van WGS, betogen dr. Martijn Lolkema en prof. dr. ir. Koos van der Hoeven.

In de komende jaren zal de diagnostiek en behandeling van kanker ingrijpend veranderen. Tumoren zullen steeds vaker behandeld worden op basis van tumorgenetica naast de standaard van histologie en het orgaan van oorsprong. Een teken van deze ontwikkeling was de registratie afgelopen juli van de TRK-remmer larotrectinib, het eerste medicijn dat voor alle solide tumoren is geregistreerd in plaats van voor één tumortype.

‘Er zullen steeds meer indicaties komen voor geneesmiddelen die vereisen dat artsen kennis nodig hebben van de tumorgenetica bij een individuele patiënt’, aldus Lolkema, internist-oncoloog in het Erasmus MC en onderzoeker van de CPCT-02-studie van het Centre for Personalized Cancer Treatment. ‘De ontwikkelingen gaan op dit moment zo snel dat je per definitie veel gaat missen als je in plaats van WGS een meer beperkt panel gebruikt. Een voorbeeld zijn de MSI-positieve tumoren die gevoelig zijn voor behandeling met immuuntherapie.’

Toch is het nog niet zo ver dat WGS duidelijk meerwaarde heeft boven de huidige manier van werken, met histologisch onderzoek en genpanels, benadrukt Lolkema. ‘WGS is op dit moment nog maar beperkt ingevoerd en er is nog geen tumortype waarbij we al weten dat WGS beter is dan al het andere. Momenteel testen we in de klinische praktijk nog vaak op één marker of zetten we een beperkt genpanel in en dat zal de komende periode nog wel vaker gebeuren. Deze panels lopen echter vaak achter bij de huidige kennis en nieuwe behandelmogelijkheden.’ In de Nederlandse WIDE-studie wordt specifiek de haalbaarheid van WGS is vergelijking met de standaardprocedures voor histologische en moleculaire diagnostiek in de klinische praktijk onderzocht (zie kader op pagina 5).

MATRIX

Maar de huidige manier van werken zal de komende jaren veranderen, beklemtoont Lolkema. ‘Dat we classificeren aan de hand van het orgaan waarin de tumor is ontstaan, is heel logisch maar we zien steeds vaker dat de classificatie niet een-op-een gerelateerd is met de behandeling die het meest effectief is. We gaan toe naar een wereld waarin we een soort matrixmodel zullen gebruiken, met aan de ene kant informatie over het orgaan van oorsprong en aan de andere kant genetische afwijkingen. In die wereld moet je veel meer eigenschappen van de tumor kennen om te zeggen waar de patiënt zich in de matrix bevindt, en welke behandeling dus het meest geschikt is.’

Deze ontwikkeling zal gepaard gaan met diverse uitdagingen, verwacht Lolkema, bijvoorbeeld over de benodigde kennis bij behandelaars. ‘De kennis die nodig is om een goed behandelplan te maken wordt te veelomvattend om te kunnen overzien. De matrix toont aan dat als het ware iedere patiënt een zeldzame ziekte heeft. Daarnaast kun je ook niet steeds een grote gerandomiseerde studie doen om de waarde van een therapie aan te tonen. We zullen dus naar een ander model van klinisch onderzoek toe moeten.’

In het toekomstscenario van Lolkema kan uiteindelijk ook blijken dat WGS niet altijd nodig is. ‘Dat ligt er een beetje aan in hoeverre WGS echt meerwaarde heeft, bijvoorbeeld als blijkt dat profielen die alleen met WGS betrouwbaar ontdekt kunnen worden, aangeven welke behandeling het meest geschikt is. Maar als het om een beperkt aantal mutaties gaat, zullen genpanels gemakkelijker, sneller en goedkoper zijn. Als blijkt dat voor alle tumortypen 300 genafwijkingen bepaald moeten worden, dan kan een passend genpanel worden gebruikt. Maar dit soort zaken zijn alleen te achterhalen als er DNA van voldoende, wel tienduizenden, patiënten is gesequenced. Als we nu niet breed inzetten, dan komen we daar niet achter.’ (Zie ook kader op pagina 6 )

LEREND ZORGSYSTEEM

Internist-oncoloog Van der Hoeven, medisch directeur bij Hartwig Medical Foundation, is van mening dat WGS ook nu al voor patiënten relevante informatie op kan leveren. Dat toonde bijvoorbeeld de CPCT-02-studie aan.¹ ‘Bij 62 procent van de patiënten leverde dit nadere duiding over welke behandeling voor die patiënten het best is. En in de DRUP-studie bleek dat bij 34 procent van de patiënten die alle gangbare behandelingen gehad hadden, toch nog een zinvolle behandeling mogelijk was met niet voor hun indicatie geregistreerde medicijnen.’²

En waar WGS momenteel gewoonlijk laat in het behandeltraject wordt ingezet, zou eerder inzetten mogelijk meer voordeel op kunnen leveren, stelt Van der Hoeven. ‘Dat levert mogelijkheden op om al vroeger in de ziekte subgroepen te onderscheiden die een op het individu gerichte therapie kunnen krijgen. Een voorbeeld zijn patiënten met prostaatcarcinoom. Uit onderzoek met WGS is gebleken dat het gemetastaseerd castratierefractair prostaatcarcinoom helemaal geen homogene groep is, maar bestaat uit verschillende subgroepen. Er zijn DNA-profielen gevonden die wijzen op gevoeligheid voor chemotherapie, immuuntherapie, PARP-remmers en voortzetting van hormonale therapie.’³ Van der Hoeven: ‘Daarnaast kan DNA-profilering ook patiëntengroepen identificeren die van een bepaalde behandeling vrijwel zeker geen baat zullen hebben. Er zijn sterke aanwijzingen dat er een DNA-profiel van longcarcinoom is waarbij patiënten geen baat hebben bij immuuntherapie.’

‘Die gegevens zijn eigenlijk zo duidelijk dat we bij Hartwig Medical Foundation denken dat het moment daar is om WGS in de huidige praktijk te gaan toepassen’, aldus Van der Hoeven. ‘Je kunt wel eisen dat deze strategie tot op de laatste letter bewezen moet zijn voordat je het gaat implementeren, maar dan duurt het nog wel vijf of tien jaar voordat we zover zijn. We kunnen ook zeggen: “We hebben de techniek en we maken er een lerend zorgsysteem van.” Als we de resultaten goed monitoren, kunnen we op een gegeven moment vaststellen wanneer de inzet van WGS wel of minder zinvol is.’

KOSTEN EN BATEN

Een belemmering bij het implementeren van WGS vormen de kosten. WGS en de interpretatie ervan kost momenteel ongeveer 4.000 euro, dat is meer dan de reguliere diagnostiek. Van der Hoeven en Lolkema stellen echter dat dit bedrag in perspectief bekeken moeten worden. Van der Hoeven: ‘Voor patiënten worden op dit moment ook allerlei testen gedaan; vaak eerst gewone testen en vervolgens genpanels. Met WGS zouden we deze testen veel minder vaak hoeven inzetten. En als we beter groepen kunnen identificeren die wel en geen baat hebben bij een behandeling, bespaart dat ook. Daarbij gaat de kost vaak voor de baat uit. We moeten eigenlijk kijken hoe de situatie over 5 of 10 jaar zal zijn. Dan hebben we waarschijnlijk wel een heleboel gewonnen.’

‘Uitgebreider testen betekent een meer kosteneffectieve inzet van de beschikbare middelen’, stelt ook Lolkema. ‘Daarbij gaat het eveneens over wat we bereid zijn om te betalen. Is het de moeite waard om 4.000 euro uit te geven aan diagnostiek als we bereid zijn om 80.000 euro uit te geven aan een jaar behandeling? Want dat zijn een beetje de verhoudingen op dit moment. Misschien kunnen we wel een beetje meer uitgeven aan diagnostiek.’

Nederland verkeert in een unieke positie om een belangrijke rol te spelen bij het onderzoek naar de rol van WGS bij de behandeling van kanker. ‘In de CPCT- 02-studie hebben we laten zien dat het in 42 ziekenhuizen logistiek mogelijk is om bij patiënten met gemetastaseerde ziekte een DNA-analyse te doen en binnen 2 weken na het nemen van het biopt een gedegen patiëntenrapport op te stellen’, benadrukt Van der Hoeven. En dat is relatief uniek, stelt Lolkema: ‘Er zijn niet veel landen met een dergelijke infrastructuur en bereidheid van dokters om te doen wat nodig is. De infrastructuur werd bekostigd door Hartwig Medical Foundation en filantropie, maar dat is nu voor CPCT-02 gestopt. Nu zou iemand de handschoen moeten oppakken.’
Het is ook belangrijk dat de met WGS gegenereerde data in het publieke domein blijven, stellen Lolkema en Van der Hoeven. ‘De vraag is of we als samenleving en gezondheidszorg hierin voorop willen lopen’, aldus Lolkema, ‘of dat we het prima vinden dat andere partijen WGS bij kanker ontwikkelen. Als alleen bedrijven straks grote databases hebben met genomische data van tumoren, dan zijn we uitgeleverd aan de algoritmes die zij maken. We kunnen ons afvragen of we hier niet een publieke concurrent van de big pharma zouden willen hebben.’

Van der Hoeven benadrukt dat de WGS-data van Hartwig Medical Foundation toegankelijk zijn voor onderzoekers. ‘De DNA-data en de klinische gegevens worden aan elkaar gekoppeld en opgeslagen in een database die voor iedereen met een zinvolle vraagstelling beschikbaar is. Inmiddels zijn al meer dan 100 verzoeken gehonoreerd en zijn de data aan nationale en internatinale onderzoeksinstituten verstrekt.’